Typ-2-Diabetes wird häufig durch Fettleibigkeit hervorgerufen: "Wir wissen heute, dass die Entstehung eines Typ-2-Diabetes von einer unterschwelligen chronischen Entzündung im Fettgewebe des Bauchbereiches ausgeht. Sie bewirkt, dass das Gewebe nicht mehr gut auf Insulin reagiert", erklärt Verena Dirsch, Leiterin des Departments für Pharmakognosie. Das Hormon Insulin braucht man, damit der Blutzucker in periphere Gewebe wie Muskel- und Fettgewebe gelangt - die Zellen werden mit Zucker versorgt und der Blutzuckerspiegel sinkt ab. "DiabetikerInnen dieses Typs haben zwar zunächst genug Insulin, aber das Gewebe reagiert nicht mehr darauf. Man spricht von einer Insulinresistenz. Der nicht abgebaute Blutzucker kann bei Nichtbehandlung zu Gefäßschäden führen", so die Wissenschafterin weiter.
Insulin-Sensitizer mit Nebenwirkungen
Gegenwärtig werden bei Typ-2-Diabetes Medikamente aus der Arzneistoffgruppe der Thiazolidinedione verschrieben. Nicht selten verursachen diese "Insulin-Sensitizer" aber Nebenwirkungen. Die WissenschafterInnen machten sich daher auf die Suche nach neuen Wirkstoffen, die zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen eingesetzt werden können. Ihre Arbeit erfolgt im Rahmen des Nationalen Forschungsnetzwerks "Drugs from Nature Targeting Inflammation", an dem mehrere Universitäten aus ganz Österreich beteiligt sind.
Dreh- und Angelpunkt der Forschung sind komplexe Vorgänge in der Zelle, die durch medikamentöse Behandlung beeinflusst werden können. Im Prozess der Genexpression wird die genetische Information (DNA) über die Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) in Proteine umgewandelt. Proteine sind als Grundbausteine der Zelle u. a. für den Stoffwechsel verantwortlich. Dirsch geht ins Detail: "Proteine sind ganz essentielle Moleküle, die de facto alles in der Zelle steuern. Die DNA enthält ihre Baupläne. Um aber ihre Produktion in Gang zu setzen bzw. zu steuern, braucht es Transkriptionsfaktoren."
Aktivierung des Rezeptors PPARγ
PPARγ (Peroxisome Proliferator-activated Rezeptor-gamma) ist ein solcher Transkriptionsfaktor. Es handelt sich dabei um ein spezielles Protein - einen so genannten intrazellulären Rezeptor - der in der Zelle sitzt. Erkrankt eine Person an Typ-2-Diabetes, werden Medikamente verabreicht, die diesen Rezeptor aktivieren: "Von außen wird ein Ligand - ein Arzneistoff - zugeführt, der an den Rezeptor bindet: Er verändert daraufhin seine dreidimensionale Struktur, aktiviert bestimmte Gene und beeinflusst somit die Produktion von Proteinen. Letztendlich beeinflusst man dadurch die Funktion der Zelle und schafft es so, die Insulinsensibilität wieder zu erhöhen."
Um einen passenden Naturstoff finden zu können, wird zunächst ein "idealer" Ligand berechnet: Das Erstellen eines "Pharmakophormodells", also eine molekulare Struktur, die gut an den Rezeptor PPARγ andocken könnte, übernahm dabei die Arbeitsgruppe von Gerhard Wolber, Universität Innsbruck. Danach wird auf eine Naturstoff-Datenbank zurückgegriffen, die ebenfalls an der Universität Innsbruck aufgebaut wurde. Diese Datenbank enthält die 3D-Strukturen von tausenden Naturstoffen. Diese wird schließlich nach Liganden durchsucht, die zu besagtem Pharmakophormodell passen. "Nachdem das alles in der Theorie stattfindet, wird danach im Zellmodell überprüft, ob wirklich ein Effekt erzielt werden kann", erklärt die Pharmakognostin den letzten Schritt dieses Prozesses.
Wirkstoff in der Rinde von Magnolia officinalis
"Erfolge konnten wir mit Stoffen aus der Gruppe der Neolignane - Dieugenol, Tetrahydrodieugenol und Magnolol erzielen", fährt Projektmitarbeiter Atanas Atanasov fort: "Interessant ist dabei, dass Magnolol - wir finden den Wirkstoff in der Rinde der Pflanze Magnolia officinalis - in der Traditionellen Chinesischen Medizin bereits zur Behandlung von Diabetes eingesetzt wird." Mit der Entdeckung der Neolignane als PPARγ-Aktivatoren ist die Hoffnung verbunden, einen Arzneistoff zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mit geringen Nebenwirkungen erzeugen zu können. (dh)
Die Arbeitsgruppe rund um Univ.-Prof. Dr. Verena Dirsch, Leiterin des Departments für Pharmakognosie, ist am Nationalen Forschungsnetzwerk "Drugs from Nature Targeting Inflammation" - einem Schwerpunktprogramm des FWF - beteiligt. Projektkoordination und -leitung hat Univ.-Prof. Dr. Hermann Stuppner von der Universität Innsbruck inne. Weiters sind die Karl-Franzens-Universität Graz, die Medizinische Universität Wien sowie die Veterinärmedizinische Universität Wien in das Netzwerk integriert.
Unter maßgeblicher Beteiligung zahlreicher WissenschafterInnen der Universität Wien, u. a. Nanang Fakhrudin, Mag. Angela Ladurner, Dr. Atanas Atanasov und Dr. Elke Heiss, wurden unter dem Titel "Computer-Aided Discovery, Validation, and Mechanistic Characterization of Novel Neolignan Activators of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor y" erste Forschungsergebnisse in der Fachzeitschrift "Molecular Pharmacology" veröffentlicht.
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